ЛИПИДЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ И ЛИПОПРОТЕИНЫ

Другие апопротеины

Кроме В-протеинов, в липопротеинах присутст­вуют и другие белки-апопротеины.

Апопротеины С (меньшей молекулярной мас­сы) быстро распределяются среди липопротеинов. Они представлены четырьмя белками — С-I, C-II, С-Ш и C-IV. Апо C-II является необходимым ко­фактором липопротеинлипазы (ЛПЛ).

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

Три изоформы апопротеина Е (Е-2, Е-3 и Е-4) являются продуктами аллельных генов. В отличие от апо Е-3 и Е-4, апо Е-2 не содержит лиганда рецепторов ЛПНП. Аллель Е-4 ассоциируется с ранним развитием болезни Альцгеймера и повы­шенным риском ИБС.

Апопротеин А-I — основной акопротеин ЛПВП. Он присутствует также в хиломиронах, преобладает среди апопротеинов сыворотки человека (около 125 мг%) и является кофактором лецитин:холесте- рин ацилтрансферазы (ЛХАТ).

Апопротеин A-II — важный компонент ЛПВП. Он содержит цистеин, благодаря чему способен со­единяться дисульфидной связью с апо Е, образуя димер.

Апопротеин A-IV присутствует, главным обра­зом, в хиломикронах.

Апопротеин А-V активен преимущественно в гепатоцитах, но присутствует и в ЛПВП.

Лп(а) представляет собой гликопротеин, вы­соко гомологичный плазминогену. Он связывает­ся дисульфидным мостиком с В-100, образуя димер в ЛПНП-подобных частицах липопротеинов [Лп(а)].

Всасывание пищевого жира; секреция хиломикронов

Под действием панкреатической липазы (акти­вируемой желчными кислотами и белковым ко­фактором) триглицериды пищи гидролизуются в кишечнике до p-моноглицеридов и жирных кислот, которые в виде мицелл всасываются кишечным эпителием.

Жирные кислоты вновь соединяются с Р-моноглицеридами, образуя триглицериды, а свободный холестерин под действием ацил-КоА:холестерин ацилтрансферазы (АХАТ) присоединяет жирные кислоты, превращаясь в эфи­ры холестерина.

Капли триглицеридов с небольшим количеством эфиров холестерина, связанные с В-48, покрываются монослоем фосфолипидов и свобод­ного холестерина. К этому комплексу присоединя­ются апо А-I и апо A-II, и новообразованные хило- микроны выделяются в лимфу (см. рис. 10.1).

Здесь они обмениваются поверхностными компонентами с ЛПВП, приобретая апо С и апо Е и теряя фосфоли­пиды. Этот процесс продолжается по мере прохож­дения хиломикронов по лимфатическим сосудам кишечника в грудной проток, откуда липопротеины попадают в кровь.

Катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

Триглицериды транспортируются из печени в периферические ткани в составе ЛПОНП (рис. 10.2). Эти триглицериды синтезируются в печени из СЖК, которые извлекаются из плазмы и образуются в самом органе de novo.

При любом увеличении доставки СЖК в печень, если они не превращаются в кетоновые тела, секреция ЛПОНП возрастает. Ожирение, высококалорий­ная пища, алкоголь и эстрогены стимулируют сек­рецию ЛПОНП печенью и, поэтому, приводят к гипертриглицеридемии.

https://www.youtube.com/watch?v=upload

На клеточной мембране практически всех ядер- ных клеток расположены высокоаффинные ре­цепторы ЛПНП, опосредующие поглощение этих липопротеинов. Особенно активно такой опосредо­ванный рецепторами захват ЛПНП происходит в ге- патоцитах.

Лигандами этих рецепторов являются домены апо В-100 и апо Е. После эндоцитоза апо В распадается, а освобождающийся рецептор возвра­щается в клеточную мембрану. Эфиры холестерина ЛПНП гидролизуются, и свободный холестерин ис­пользуется для построения двухслойных клеточных мембран.

Свободный холестерин подавляет актив­ность оксиметилглутарил-КоА (ОМГ-КоА)-редук- тазы — фермента, лимитирующего скорость биосин­теза холестерина. Избыток свободного холестерина эстерифицируется АХАТ и запасается.

Холестерин, поступивший из ЛПНП, не только подавляет био­синтез холестерина в клетках, но и уменьшает число рецепторов ЛПНП по принципу снижающей регу­ляции. Аналогичным эффектом обладают насыщен­ные жиры пищи.

Метаболизм богатых триглицеридами липопротеинов в плазме

Для поступления в ткани жирных кислот необ­ходим гидролиз триглицеридов, содержащихся в хиломикронах и ЛПОНП под действием ЛПЛ. Поглощение жирных кислот тканями облегчает се­мейство белков-транспортеров СЖК.

При повышении уровня глюкозы в плазме и стимуляции секреции инсулина увеличивается активность ЛПЛ в жировой ткани, и в ней на­капливаются жирные кислоты, образующиеся из триглицеридов липопротеинов плазмы.

При длительном голодании и диабетическом кетоаци- дозе активность ЛПЛ в жировой ткани снижается, что препятствует поступлению в нее СЖК. Кофак­тором ЛПЛ является гепарин. При его внутривен­ном введении (0,1-0,2 мг/кг) ЛПЛ переходит в плазму, что делает возможным определение ее ак­тивности. Необходимым кофактором ЛПЛ являет­ся также апо C-II.

В результате гидролиза триглицеридов под действием ЛПЛ их содержание в хил омикронах и ЛПОНП снижается, что приводит к постепенно­му уменьшению диаметра этих частиц. Липиды и С-протеины с их поверхности переносятся на ЛПВП.

Образующиеся таким образом «остат­ки» липопротеинов сохраняют апо В и содержат большие количества апо Е, но очень немного апо С. Потеряв примерно 70% своих триглицери­дов, эти частицы становятся более богатыми эфи­рами холестерина.

Остатки хиломикронов полностью подвергают­ся эндоцитозу в печени через высокоаффинные ре­цепторы. Последние включают рецепторы ЛПНП (В-100/Е) и связанный с ними протеин-1 (LPR1). Эндоцитоз остатков хиломикронов через эти ре­цепторы требует присутствия апо Е-3 или Е-4.

Ли­пиды поступают в общий липидный пул печени, а апо В-48 распадается. Холестерин, поглощаемый печенью из остатков хиломикронов, по механизму обратной связи ингибирует биосинтез холестерина в этом органе.

Некоторые остатки ЛПОНП также поглощаются печенью через рецепторы В-100/Е (см. далее) и распадаются, а оставшиеся превраща­ются в ЛПНП. Таким образом, продукция ЛПНП зависит от скорости элиминации остатков ЛПОНП.

У здоровых людей в ЛПНП превращается основная доля ЛПОНП, и весь апо В ЛПНП поступает из ЛПОНП. При некоторых гипертриглицеридеми- ях превращение ЛПОНП в ЛПНП замедляется, но если такое превращение сохраняется, то повы­шенная секреция ЛПОНП увеличивает продукцию ЛПНП.

Сдвиг отношения предшественник/про­дукт объясняет клинический феномен, называемый «бета-шунтом» [увеличение уровня ЛПНП (бе- та-липопротеинов) при снижении концентрации триглицеридов в сыворотке]. Это наблюдается, на­пример, в начале инсулинотерапии больных сахар­ным диабетом с липемией.

Инсулин повышает ак­тивность ЛПЛ, ускоряя превращение ЛПОНП в ЛПНП. В силу своего большего t1/2 ЛПНП накап­ливаются в плазме, и их повышенная концентрация может сохраняться и после нормализации уровня богатых триглицеридами липопротеинов.

В норме t1/2 хиломикронов составляет 5-20 ми­нут; ЛПОНП — 0,5-1 час, а ЛПНП — примерно 2,5 суток. Кинетика насыщения ЛПНП регистрируется при уровне триглицеридов 800-1000 мг%. Более высокий выход триглицеридов в плазму бы­стро приводит к гипертриглицеридемии.

При обычной для Северной Америки диете хи- ломикроны переносят в день 75-100 г и больше триглицеридов, тогда как печень экспортирует все­го 10-30 г их в виде ЛПОНП. При насыщении ЛПНП, когда уровень триглицеридов составляет тысячи мг%, острое ограничение потребления жира приводит к резкому снижению их концентра­ции.

Это особенно важно для больных с липемией, грозящей панкреатитом. При появлении симпто­мов развивающегося панкреатита необходимо пре­кратить прием пищи и подавить секрецию соляной кислоты Н2-блокаторами.

Метаболизм липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)

При ультрацентрифугировании ЛПВП разделя­ются на два класса: ЛПВП2 и ЛПВП3. Количество ЛПВП3 в сыворотке мужчин и женщин одинаково, но уровень ЛПВП2 у женщин до менопаузы почти вдвое выше, чем у мужчин.

При иммунохимическом анализе обнаруживается 10 разных видов ЛПВП, которые не разделяются при ультрацентрифугиро­вании. Главным «извлекателем» холестерина из пе­риферических тканей являются, по-видимому, пре- бета-1 ЛПВП с молекулярной массой 67 кДа.

Апопротеины ЛПВП продуцируются печенью и кишечником и, присоединяя липиды в лимфе и плазме, превращаются в липопротеины. Избыток свободного холестерина и фосфолипидов, остаю­щихся в поверхностных монослоях хиломикронов и ЛПОНП после гидролиза триглицеридов, пере­носится на ЛПВП белком-транспортером фосфо­липидов.

Свободный холестерин, приобретенный ЛПВП, эстерифицируется под действием ЛХАТ. Этот фермент переносит жирную кислоту из моле­кулы лецитина на гидроксильную группу свобод­ного холестерина, образуя эфиры холестерина.

ЛХАТ секретируется печенью. При тяжелых пора­жениях печеночной паренхимы уровень ЛХАТ в плазме и эстерификация холестерина снижаются, что приводит к накоплению свободного холестери­на в липопротеинах и мембранах эритроци­тов.

ЛПВП служат переносчиками апопротеинов С, приобретая их от свежих ЛПОНП и хиломикро­нов. Как и ЛПНП, ЛПВП доставляют холестерин в кору надпочечников и половые железы, где из него образуются стероидные гормоны.

ЛПВП принадлежит основная роль в транспорте холесте­рина с периферии. АТФ-связывающий кассетный транспортер А1 (АВСА1) переносит свободный холестерин с клеточных мембран периферических тканей на пребета-1 ЛПВП, где он эстерифициру­ется под действием ЛХАТ, переносится в другие виды ЛПВП и, наконец, включается в ЛПВП с альфа-подвижностью при электрофорезе.

Холе­стерин из макрофагов переносится АТФ-связы- вающим кассетным транспортером G1 (ABCG1) в более крупные частицы ЛПВП. Затем с помо­щью транспортного белка эфиров холестерина (СЕТР) эстерифицированный холестерин пере­носится в ЛПНП и богатые триглицеридами липо­протеины.

Пути распада ЛПВП неизвестны. Радиохими­ческие исследования показывают, что А-I и A-II синхронно исчезают из плазмы и часть их разруша­ется в печени и почках.

Метаболизм холестерина

Холестерин — необходимый компонент плазма­тических мембран клеток и миелина. Из него обра­зуются стероидные гормоны надпочечников и поло­вых желез, а также желчные кислоты. Клетки синте­зируют холестерин из ацетил-КоА.

Первым этапом является образование ОМГ-КоА, который под дей­ствием ОМГ-КоА-редуктазы превращается в мева- лоновую кислоту. Далее через ряд изопреноидных промежуточных продуктов образуется сквален, мо­лекулы которого сворачиваются в циклические сте- ролы, превращающиеся в холестерин.

Небольшое количество мевалоновой кислоты превращается в убихинон, долихол и изопентенил пирофосфат. На этом пути образуются также изопреноидные вещества геранил- и фарнезил-пирофосфаты, участвующие в пренилировании белков.

Пренилирование обеспечивает «заякоривание» таких низко­молекулярных белков, как G-белок и RAS, в мем­бранах. Синтез холестерина жестко регулируется самим холестерином или его метаболитами, кото­рые ингибируют активность ОМГ-КоА-редуктазы.

Таким образом, холестерин может образовываться в клетках, а не только поступать в них из липопро­теинов плазмы. В гепатоцитах и эпителиальных клетках кишечника холестерин включается в липо­протеины, секретируемые в кровь и лимфу.

Кроме того, клетки постоянно отдают свой холестерин липопротеинам плазмы, в основном ЛПВП. В печени холестерин превращается в желчные кислоты. Пер­вый этап этого превращения катализируется 7а-гидроксилазой холестерина.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Основная часть желчных кислот реабсорбируется в кишечнике, но небольшое их количество теряется с калом, что приводит к потере холестерина. Активность 7а-гидроксилазы холестерина, как и экспрессия рецепторов ЛПНП и печеночной липазы снижают­ся при гипотиреозе.

Загрузка ...
Adblock detector